神經(jīng)元膜的分子構(gòu)造
廈門心理咨詢-德仁心心理咨詢機(jī)構(gòu)：神經(jīng)元膜的分子構(gòu)造
神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)在整個(gè)腦和個(gè)別腦區(qū)水平上了解腦，神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng) 化學(xué)則從神經(jīng)元水平研究腦。腦的主要功能是整合。正如整腦和部分腦區(qū)能進(jìn)行整合機(jī)能那樣，個(gè)別的單個(gè)神經(jīng)元也能進(jìn)行整合機(jī)能：既可接受和整合不同的傳入信息，也可通過(guò)調(diào)制動(dòng)作電位產(chǎn)生的頻率及其末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)的種類與數(shù)量，對(duì)有關(guān)信息作出反應(yīng)。大多數(shù)神經(jīng)元從數(shù)以千百計(jì)的神經(jīng)元接受突觸輸入，并且還受激素、免疫系統(tǒng)和機(jī)體時(shí)間節(jié)律性的影響。
神經(jīng)元雖可視為腦的最小整合機(jī)制，但神經(jīng)元自身的內(nèi)部還存在重要的整合機(jī)制，如蛋白質(zhì)機(jī)能的調(diào)節(jié)和基因表達(dá)的調(diào)控。神經(jīng)元內(nèi)的許多重要分子包括神經(jīng)遞質(zhì)受體在內(nèi)的蛋白質(zhì)、酶、以及細(xì)胞骨架成分。由于蛋白質(zhì)的機(jī)能是其形狀和電荷的函數(shù)，那些能影響其形狀和電荷的生化過(guò)程，如蛋白磷酸化，均可影響其機(jī)能。實(shí)際上，一個(gè)蛋白質(zhì)分子的機(jī)能要受各種可逆的轉(zhuǎn)錄后修飾的調(diào)節(jié)；每一個(gè)轉(zhuǎn)錄后修飾均由突觸輸入、激素作用和時(shí)間生物學(xué)節(jié)律等不同來(lái)源的啟動(dòng)。
腦包括端腦、間腦、中腦、后腦、髓腦和脊髓等六個(gè)腦部。含有1014個(gè)神經(jīng)元。神經(jīng)元的種類千姿百態(tài)，至少有千余種以上。一個(gè)典型的神經(jīng)元兩樹突、胞體、軸突和軸突宋梢構(gòu)成；從機(jī)能的角度，一個(gè)神經(jīng)元哥以區(qū)分為輸人、整合、傳導(dǎo)和輸出等相應(yīng)的機(jī)能構(gòu)造。輸入部分將上一級(jí)輸人神經(jīng)元的化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞旨?jí)的電信號(hào)；整合部分將分級(jí)電信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)轭l率偏碼的全或無(wú)式的神經(jīng)沖動(dòng)或動(dòng)作電位，并沿傳導(dǎo)部分不衰減地傳送到輸出部分；輸出部分，再依神經(jīng)沖動(dòng)的頻率，釋放相應(yīng)數(shù)量的神經(jīng)遞質(zhì)，將電信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號(hào)，傳向下一級(jí)神經(jīng)元。各級(jí)神經(jīng)元的信息，沿著以“串聯(lián)” 及/或“并聯(lián)”方式連接起來(lái)的神經(jīng)微環(huán)路，在腦內(nèi)進(jìn)行大范圍的傳遞。所有這一系列信息傳遞活動(dòng)均主要通過(guò)神經(jīng)元膜來(lái)實(shí)現(xiàn)。
一、神經(jīng)元膜的分子構(gòu)造
神經(jīng)元膜是神經(jīng)細(xì)胞的重要組成部分，具有高度分化的分子構(gòu)成和多種獨(dú)特的生理功能?？缒さ奈镔|(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和能量轉(zhuǎn)換，神經(jīng)元對(duì)細(xì)胞外物質(zhì)的識(shí)別與結(jié)合、神經(jīng)元跨膜信號(hào)傳遞與代謝調(diào)控，以及神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和擴(kuò)布等生物學(xué)行為和過(guò)程，無(wú)一不與神經(jīng)元 膜有關(guān)。
同其他細(xì)胞膜一樣，神經(jīng)元膜也很薄，在光鏡下看不到，直到40年代后期才得以 用電鏡進(jìn)行觀察和確認(rèn)，1925年，Gorter和Grendel發(fā)現(xiàn)膜是一種具有兩個(gè)分子厚度的脂肪性物質(zhì)。10年后，Danielli和Davson認(rèn)為，膜是由夾在兩層蛋白質(zhì)當(dāng)中的雙分子層 磷脂構(gòu)成的“三夾板”，具有剛性排列順序。1972年Singer和Nicolson提出的液態(tài)鑲嵌模型（fluid mosaio model)看來(lái)是所有細(xì)胞膜的共同結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。液態(tài)鑲嵌模型認(rèn)為，膜的表面約有70%是脂質(zhì)雙分子層基質(zhì)，其中“溶解”著既有親水又有親脂部分的兼性 (amphi pathic)蛋白質(zhì)，進(jìn)行受體、通道和泵等不同的功能活動(dòng)（圖2-1)。
神經(jīng)元膜的化學(xué)組成一般包括30%?40%的蛋白質(zhì)，40%?50%的脂質(zhì)以及1%? 5%的糖，因膜的種類不同而有很大差異。通常膜的功能越是復(fù)雜，蛋白質(zhì)所占的比例越大，反之則比例較低，僅起絕緣作用的神經(jīng)髓鞘，僅含三種蛋白質(zhì)，只占18%，脂質(zhì)占70%，而功能復(fù)雜的線粒體內(nèi)膜則含有60種蛋白質(zhì)，占75%。?
(一）脂質(zhì)雙層
脂質(zhì)之間以及脂質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的作用力主要是非共價(jià)鍵的靜電、氫鍵、vander Waals相互作用。這些力的單獨(dú)作用均比共價(jià)鍵弱，但這些力可以相加，產(chǎn)生相當(dāng)穩(wěn)定的聯(lián)合。分子的解離基團(tuán)和極性部分可與水分子的偶極相互作用而水化。如果分子與水的相互作用強(qiáng)于分子之間的相互作用，這種分子即是可溶的，大分子可能具有極化程度不同的表面功能區(qū)，其疏水部分可集合，形成微胞，最大程度地減少非極性表面對(duì)水的暴露，具有相互分隔的極化與非極性表面功能區(qū)的分子稱為兼性分子，如去垢劑和復(fù)雜的脂質(zhì)。
1.具有極性與非極性堿基的兼性分子易形成雙層結(jié)構(gòu)
磷脂是大多數(shù)細(xì)胞膜脂質(zhì)的主要成分，通常形成脂質(zhì)雙層。每層包括甘油磷酸酯構(gòu)成的極性頭部和通常由兩串酯化脂肪酸形成的碳?xì)浠衔锏姆菢O性尾部。在水相環(huán)境中，頭部與水和其他水相成分相互作用：而非極性的尾部主要是自身相互作用，形成單獨(dú)的相,在水相環(huán)境中，大多數(shù)脂質(zhì)因不同條件可以形成三種相結(jié)構(gòu)，盡管在細(xì)胞膜只發(fā)現(xiàn)層狀結(jié)構(gòu)，但在某些膜轉(zhuǎn)換過(guò)程中也可出現(xiàn)水包油或油包水狀態(tài)的六角相。
2.脂質(zhì)雙層的物理狀態(tài)具有多形性、流動(dòng)性和不對(duì)稱性等特征
含有磷脂的水相系統(tǒng)可表現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)，呈固態(tài)晶體或液態(tài)晶體狀態(tài)，純磷脂可隨溫度變化，極易發(fā)生這兩種相的轉(zhuǎn)換。為維持細(xì)胞膜的正常機(jī)能活動(dòng)，脂質(zhì)雙層須呈液晶態(tài)，磷脂分子可在雙層平面內(nèi)具有高度運(yùn)動(dòng)性，既可進(jìn)行烴鏈圍繞C—C鍵旋轉(zhuǎn)而致的異構(gòu)化活動(dòng)，環(huán)繞與膜平面垂直的軸進(jìn)行左右擺動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，也可在膜內(nèi)作側(cè)向移動(dòng)或側(cè)向擴(kuò)散以及在脂質(zhì)雙層中進(jìn)行翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。脂質(zhì)分子在膜內(nèi)側(cè)的分布不是對(duì)稱的，細(xì)胞膜內(nèi)外側(cè)面的成分因而有所不同：胞漿面含有較多的磷脂酰乙醇胺細(xì)胞外液面含有糖脂。脂質(zhì)的這種不對(duì)稱分布與膜蛋白的定向分布功能活動(dòng)，膜兩層上的電荷分布數(shù)量，流動(dòng)性變動(dòng)等均有密切關(guān)系。
(二）膜蛋白質(zhì)
幾乎所有的蛋白質(zhì)均呈折疊狀態(tài)，以使其主要的非極性氨基酸殘基區(qū)域同其極性區(qū) 域相互分開(kāi)。貫穿膜全長(zhǎng)的膜整合蛋白質(zhì)（integral protein)通常占膜蛋白的70%? 80%,主要借疏水效應(yīng)插入脂質(zhì)雙層。有時(shí)，膜的插人區(qū)只是作為一種錨，將在膜內(nèi)側(cè) 面起作用的蛋白質(zhì)錨住。有些蛋白質(zhì)幾乎完全存在于脂質(zhì)雙層之間，可脫離錨區(qū)，在膜內(nèi)變成完全主動(dòng)的可溶蛋白質(zhì)，分布于脂質(zhì)雙層表面的外周蛋白質(zhì)通過(guò)靜電力或van der Waals引力與膜結(jié)合，約占膜蛋白的20%?30%。
1.插入膜的蛋白質(zhì)節(jié)段幾乎總是形成a螺旋
整合蛋白質(zhì)的非極性氨基酸殘基與脂質(zhì)雙層疏水核心相接觸的部分，由于排除了水分子，多肽分子本身形成氫鍵的趨向大大增強(qiáng)，因而往往以a螺旋或P折疊，特別是a螺旋的形式存在。由于a螺旋的肽架形成一種氫鍵核心，螺旋節(jié)段的表面特性主要由氨 基酸側(cè)鏈來(lái)決定。一個(gè)足以跨越脂質(zhì)雙層的a螺旋長(zhǎng)度需要18—21個(gè)殘基，只是為了 錨住蛋白質(zhì)用的單個(gè)節(jié)段主要由疏水的氨基酸殘基構(gòu)成。
2.脂質(zhì)雙層的液態(tài)性質(zhì)為整合蛋白質(zhì)之間的相互作用提供條件
脂質(zhì)雙層的雙向流動(dòng)液態(tài)結(jié)構(gòu)使蛋白質(zhì)能在其中迅速擴(kuò)散，進(jìn)行垂直旋轉(zhuǎn)和側(cè)向移動(dòng)，但不能進(jìn)行從外層翻向內(nèi)層或從內(nèi)層翻向外層的翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。某些神經(jīng)遞質(zhì)和激素與其受體的相互作用可調(diào)制受體對(duì)換能器蛋白質(zhì)的親和力，進(jìn)而影 響換能器蛋白質(zhì)與效應(yīng)器蛋白質(zhì)的相互作用。這些相互作用均需在 膜雙層中進(jìn)行側(cè)向擴(kuò)散。細(xì)胞膜表面上的膜整合蛋白質(zhì)的分布，可由于同外周蛋白質(zhì)的特異相互作用而不同程度地受到約束。有些膜蛋白質(zhì)通過(guò)細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)分布于不同區(qū)域。
(三）神經(jīng)元膜受體
受體必須與特異配體具有高度的親和力，并以觸發(fā)跨膜信號(hào)活動(dòng)的構(gòu)象變化對(duì)配體結(jié)合發(fā)生反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)固醇類激素受體也具備膜受體的這種雙重特性，受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)活動(dòng)的基本機(jī)制有三：①配體調(diào)節(jié)的離子通道。②配體調(diào)節(jié)的受體酶。③配體調(diào)節(jié)的受體一G蛋白激活：其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)分別與：①配體調(diào)節(jié)的寡聚體離子通道。②配體調(diào) 節(jié)的酪氨酸激酶。③G蛋白聯(lián)結(jié)的視紫紅質(zhì)相關(guān)受體等三大受體族有關(guān)。
受體既見(jiàn)于突觸后神經(jīng)元，也見(jiàn)于突觸前神經(jīng)元。突觸前受體的經(jīng)典作用是作為突觸前神經(jīng)元的負(fù)反饋環(huán)路在起作用。例如，許多釋放去甲腎上腺素的神經(jīng)元有突觸前電受體，如被其所釋放的去甲腎上腺素占據(jù)，去甲腎4：腺素的釋放即可減少或停止。與同一神經(jīng)元自身的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的突觸前受體稱為突觸前同源受體；與不同神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的突觸前受體稱為突觸前異源受體。
與受體有關(guān)的兩個(gè)術(shù)語(yǔ)，“超敏性”和“低敏性”，分別指受體對(duì)衡量神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)分別高于和低于其通常的反應(yīng)。受體的敏感性決定于受體的數(shù)目、受體對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的親和力、以及神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合借以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元內(nèi)信使的效率。受體機(jī)能的這些步驟均是多變和可被調(diào)節(jié)的。
神經(jīng)遞質(zhì)受體實(shí)際是心理治療和精神活性藥物的作用部位。分子生物學(xué)技術(shù)已鑒定出許多新的受體亞型及其序列，從而使有關(guān)病理學(xué)的研究更加精練，有關(guān)藥物的設(shè)計(jì)更加準(zhǔn)確。
1.與離子通道偶聯(lián)的受體具有4?5個(gè)跨膜功能區(qū)
與離子通道偶聯(lián)的受體中，nAChR是第一個(gè)被純化并用重組DNA技術(shù)闡明一級(jí)結(jié)構(gòu)的受體，典型的nAChR是由電(3於等5個(gè)亞單位組成的。類似梅花瓣樣的雜合五聚體,分子量接近280kD。每個(gè)亞單位由400余個(gè)氨基酸組成，共同圍成一個(gè)對(duì)稱軸心或中心腔，靜息時(shí)關(guān)閉，激活時(shí)開(kāi)放，直徑達(dá)6.5人(0.65nm),允許Na+通透。
每個(gè)亞單位的肽鏈均有4?5個(gè)跨膜功能區(qū)，稱為M1~M4?吣或M1，M2， M3，A，M4。每個(gè)跨膜節(jié)段均由疏水性很強(qiáng)的氨基酸組成，參與Na+通道形成。所有這些跨膜功能區(qū)均在200位殘基之后出現(xiàn)。180?200位氨基酸與激動(dòng)劑和拮抗劑特異結(jié)合有關(guān)。128和145位半胱氨酸形成二硫鍵，形成一種發(fā)針式環(huán)。M2功能區(qū)的p和y鏈上的殘基是鋪在通道內(nèi)里的序列，有豐富的蘇氨酸和絲氨酸殘基，使通道襯里呈親水性，有助于離子流通過(guò)，其構(gòu)象變化對(duì)通道啟閉至關(guān)重要。
2.與G蛋白偶聯(lián)的受體具有7個(gè)跨膜節(jié)段
與G蛋白偶聯(lián)的受體族的成員與日俱增，已不下30余種，如毒蕈堿型乙酰膽堿受體。腎上腺素受體，多巴胺受體，5-羥色胺受體，P物質(zhì)受體，K物質(zhì)受體，神經(jīng)肽類受體，組胺受體、腺苷受體等。
分子克隆結(jié)果顯示這類受體也具有許多共同的特征。首先，這些受體的氨基酸排列順序非常近似。其次，所有這些受體均有7個(gè)疏水區(qū)，形成Ⅰ~Ⅻ等7個(gè)跨膜的a-螺旋結(jié)構(gòu)，每一跨膜區(qū)均由20?25個(gè)疏水性很強(qiáng)的氨基酸組成，將受體嵌入膜內(nèi)，再由親水性氨基酸序列將它們聯(lián)結(jié)起來(lái)。第三，這些受體與配體特，結(jié)合的部位不是在細(xì)胞外表面，而是陷人細(xì)胞膜內(nèi)。第四，這類受體的N-末端較短，面向細(xì)胞外，上面有2個(gè)加糖基的部位；C-末端較長(zhǎng)，伸入細(xì)胞內(nèi)，有豐富的絲氨酸和蘇氨酸殘基，可供磷酸化。第五，這一受體家族的不同成員之間的差別主要在于細(xì)胞外的N-末端和細(xì)胞內(nèi)的C-末端以及環(huán)狀結(jié)構(gòu)。最后，所有這些受體均通過(guò)與G蛋白的相互作用，實(shí)現(xiàn)信息的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，其激活過(guò)程較慢（100?250ms)。由于G蛋白性質(zhì)的不同，受體與G蛋白相互作用的結(jié)果可導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶抑制或興奮、憐酸肌醇水解，或引起K+通道或其它離子通道的激活。一般認(rèn)為n區(qū)的天冬氨酸參與配體結(jié)合；V?竹跨膜節(jié)段的胞內(nèi)親水序列則可能與G蛋白結(jié)合。
3.與酪氨酸偶聯(lián)的受體由單一肽鏈構(gòu)成
這類受體亦稱生長(zhǎng)因子型神經(jīng)肽受體，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、上皮生長(zhǎng)因子受體、血小板生長(zhǎng)因子受體以及胰島素受體等。這些受體均由單一的肽鏈組成。受體的細(xì)胞外部分識(shí)別配體并與其特異結(jié)合；受體的細(xì)胞內(nèi)部分則具有激酶活性，使受體自身的酪氨 酸殘基磷酸化，從而發(fā)揮其特定的調(diào)節(jié)作用。
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權(quán)威心理督導(dǎo)：郭瀟贏是著名心理學(xué)教授/國(guó)家級(jí)心理治療師
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