肽類神經(jīng)遞質(zhì)的共存與受體

廈門心理咨詢-德仁心心理咨詢機(jī)構(gòu)：肽類神經(jīng)遞質(zhì)的共存與受體

 

編輯：徐蒙蒙

 

肽類神經(jīng)遞質(zhì)

 

已知許多肽記內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素、包括一些腦內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域的神經(jīng)元所分泌的激素。近來，發(fā)現(xiàn)許多肽類物質(zhì)起著神經(jīng)遞質(zhì)的作用，且常常與小分子神經(jīng)質(zhì)一同釋放。

 

神經(jīng)肽的生物學(xué)活性取決于其氨基酸序列。也就是說，神經(jīng)肽的前體的分子常常比活性產(chǎn)物大許多倍，并能產(chǎn)生不止一種的神經(jīng)肽。這些肽類產(chǎn)物可以單獨(dú)存在于不同的突觸囊泡中，故神經(jīng)肽對突觸后神經(jīng)元的作用是很復(fù)雜的。肽類遞質(zhì)已被證明同人的情緒調(diào)節(jié)、疼痛感受和緊張反應(yīng)密切相關(guān)。

 

P物質(zhì)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽物質(zhì)，含有11個氨基酸。在人海的腦馬和新皮質(zhì)內(nèi)含量很高；P物質(zhì)也有周圍神經(jīng)中口徑較小的C纖維所釋放，與傳導(dǎo)疼痛和溫度感覺功能有關(guān)。作為感覺性神經(jīng)遞質(zhì)，P物質(zhì)的的傳遞在脊椎中可被中間神經(jīng)釋放的阿片肽所抑制。

 

阿片肽類是在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的有類似嗎啡作用的肽類物質(zhì)，而嗎啡是有鎮(zhèn)痛劑。其作用機(jī)制是與存在于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)許多部位、傳導(dǎo)疼痛信息通路中的特殊受體有關(guān)。現(xiàn)已發(fā)有超過20種的阿片肽類物質(zhì)，可分成三類：內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡狀。每種狀都來自一種沒有活性的前體肽、分屬三種不同的基因，這些前體的加工有明顯的組織特異性。阿片肽類遞質(zhì)在腦內(nèi)分布廣泛，總的起鎮(zhèn)靜作用，故可在腦內(nèi)注射時起鎮(zhèn)痛作用，是針刺能引起麻醉的機(jī)制。但是，重復(fù)使用內(nèi)啡狀可引起成癮或耐受性。

 

此外，經(jīng)常提到的神經(jīng)肽類還有神經(jīng)垂體源性肽類（如加壓素、催產(chǎn)素）血管活性腸肽、胰島素類肽生長抑素、胃泌素和但那收縮素等等。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽歐50種以上，對不同神經(jīng)元起著興奮或抑制作用。

 

 

關(guān)于遞質(zhì)共存

 

近來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)許多部位的單一神經(jīng)元可以釋放不止一種的神經(jīng)遞質(zhì)，它們在神經(jīng)元中呈現(xiàn)遞質(zhì)共存現(xiàn)象。這一般指傳統(tǒng)小分子遞質(zhì)與神經(jīng)肽的共存，目前也發(fā)現(xiàn)有兩種小分子遞質(zhì)如5-羥色胺與GABA存在于同一個神經(jīng)元中的情況。兩種或更多的遞質(zhì)共存也呈現(xiàn)多種搭配關(guān)系，如腦啡肽既可以在交感神經(jīng)系統(tǒng)中的某些去甲基腎上腺素能神經(jīng)元中存在，也可以在腦內(nèi)某些5 -羥色胺能神經(jīng)元中呈現(xiàn)。這就說明腦內(nèi)神經(jīng)元突觸傳遞具有髙度復(fù)雜性。?

 

遞質(zhì)共存的功能意義目前還不很清楚，有研究證明神經(jīng)肽是在神經(jīng)元出琬明顯功能活動期間釋放，而傳統(tǒng)的小分子遞質(zhì)的釋放則與神經(jīng)沖動傳導(dǎo)有關(guān)。例如，研究發(fā)現(xiàn)支配唾液腺的副交感神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和血管活性腸肽。其中，乙酰膽堿作用在唾液腺分泌細(xì)胞的毒蕈堿受體從而刺激細(xì)胞分泌黏液；共同釋放的血管活性腸肽則作用在小動脈的受體，造成血流增加和體液分泌。同樣，在腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)投射到皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元與膽囊收縮素之間有共存，但投射到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元則沒有這樣的共存現(xiàn)象，說明膽囊收縮素只調(diào)節(jié)皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)中的多巴胺釋放而對紋狀體的多巴胺不起調(diào)節(jié)作用。這種選擇性的遞質(zhì)共存現(xiàn)象可被用來考慮，使用與膽囊收縮素受體有關(guān)的藥物來治療涉及皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元的精神障礙疾患。

 

什么是受體？

 

在神經(jīng)科學(xué)中有關(guān)腦內(nèi)信息加工和包括神經(jīng)精神在內(nèi)的神經(jīng)活性物質(zhì)作用部位的大量進(jìn)展都取決于對腦內(nèi)受體的深入研究。神經(jīng)遞質(zhì)之所以能喚起突觸后細(xì)胞的電反應(yīng)是由于其能和突觸后細(xì)胞膜上的各種蛋白相結(jié)合的緣故。這些蛋白質(zhì)稱為遞質(zhì)受體，它們與遞質(zhì)結(jié)合后，可以通過打開或關(guān)閉突觸后膜上的離子通道而引出電信號。某種遞質(zhì)在突觸后神經(jīng)元上能引起興奮或抑制效應(yīng)完全取決于這種遞質(zhì)所作用的離子通道的種類不同。受體一般分兩大類；一類受體本身就是離子通道的一種；另一類受體則是與離子通道相分離的另一組分子。前一類受體稱為離子趨向型受體, —般引起快速突觸后反應(yīng)，持續(xù)僅數(shù)毫秒；后一類受體稱代謝趨向型受體，它們引起較慢的突觸后效應(yīng)。代謝趨向型受體對突觸后離子通道是間接地通過一種傳感器分子——G蛋白分子實(shí)現(xiàn)的，G蛋白的活動可以直接改變離子通道的特性，也可以間接地通過激活細(xì)胞內(nèi)的第二信使途徑再調(diào)節(jié)通道的活動。

 

神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合具有特異性、親合性、可逆性和飽和性（由于受體數(shù)量是有限的）的特點(diǎn)。根據(jù)這些特點(diǎn)，人們研究受體可通過使用某種放射性配體來 對受體進(jìn)行特異性標(biāo)記。如果這種放射性配體與受體之間產(chǎn)生出足夠高程度的親合力，那么，放射性配體就會與受體發(fā)生較長時間的結(jié)合，以致可將這種已經(jīng)帶有放射性的結(jié)合體分離出來。用這種辦法，就可以研究受體與遞質(zhì)相互作用的特性及其在神經(jīng)系統(tǒng)中的定位。例如，如果發(fā)現(xiàn)某種藥物或制劑可以阻礙放射性配體與受體的特異結(jié)合，則說明這種藥物或制劑可能屬于與該受體有關(guān)的遞質(zhì)相似物質(zhì)。同時，這種配體與受體相結(jié)合的方法也可以用作確定受體識別部位的三維分子構(gòu)型。這些辦法還可以與活體生理或行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來研究，即可以先將某種與遞質(zhì)相關(guān)的藥物或制劑用于活體或行為觀察，再取動物組織勻漿觀察受體與之相互作用的狀況，從而獲得相關(guān)性結(jié)果。例如，曾有人用此方法看到抗精神病藥與多巴胺受體結(jié)合程度與其治療精神分裂癥效果之間存在有一定相關(guān)現(xiàn)象。

 

由于放射性配體與受體之間的結(jié)合往往相當(dāng)緊密，因此，人們可以用放射自顯影技術(shù)來觀察受體在腦內(nèi)分布的狀況。也就是說，可用腦不同部位的薄切片與含有放射性配體的緩沖液一起孵育一定時間后，再用緩沖液沖洗掉游離的和與組織結(jié)合不緊密的放射性配體，這樣就保留了與腦組織內(nèi)受體緊密結(jié)合的放射性配體，通過乳膠顯影照相，析出的銀顆粒分布范圍即代表了受體的精確部位。同樣，使用當(dāng)前更新一代的儀器設(shè)備，如正電子放射顯影技術(shù)，在電子計算機(jī)的控制下觀察三維空間，可以準(zhǔn)確看到包括人類在內(nèi)的活體動物腦內(nèi)不同遞質(zhì)受體的分布情況。例如，使用一種用放射性碳（¹¹C)標(biāo)記的能發(fā)射正電子的化合物，由于它能高親和性地與多巴胺受體D2相結(jié)合，就可以通過正電子掃描成像技術(shù)看到人腦內(nèi)D2受體的分布情況。

 

前面已經(jīng)提到，受體可以幵放或關(guān)閉突觸后離子通道，這些功能由兩類受體蛋白通過兩種方式來實(shí)現(xiàn)。其中，離子趨向型受體分子含有兩個機(jī)能基團(tuán)：一個位于細(xì)胞外，專門與受體相結(jié)合；另一個騎跨在膜上，本身構(gòu)成離子通道。由于這兩個基團(tuán)屬于同一分子，因此，離子趨向型受體又稱配體門控離子通道。另— 類代謝趨向型受體分子本身不包含離子通道，它們與通道之間存在有G蛋白，因此，也叫做G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體屬于單體蛋白質(zhì)，—部分位于細(xì)胞外與遞質(zhì)結(jié)合，一部分在細(xì)胞內(nèi)與G蛋白結(jié)合。G蛋白可以直接作用到離子通道上，也可以先作用在其他效應(yīng)蛋白（如某種酶）上，再間接地對禽子通道產(chǎn)生影響。因此，G蛋白起著傳感器的作用。分別屬于上述兩類受體中的各種受體所喚起的突觸后電位持續(xù)時間大不相同，可以從幾毫秒到數(shù)天之久。配體門控離子通道引起的反應(yīng)均較快，如乙酰膽堿能的神經(jīng)肌肉接點(diǎn)引起的興奮性突觸后電位只在1毫秒之內(nèi)；而代謝趨向型受體中，G蛋白直接作用在通道上的為幾百毫秒，而G蛋白間接作用在通道上的可持續(xù)數(shù)秒、數(shù)小時甚至更長。需要指出的是，某種遞質(zhì)可以同時引起兩類受體的活動，即同時在一個突觸中產(chǎn)生快和慢的突觸后電位。但無論何種受體，在遞質(zhì)持續(xù)存在的情況下都可產(chǎn)生去敏感現(xiàn)象，這就可以影響突觸后電位所持續(xù)的時間。

 

研究最多的配體門控離子通道是煙堿乙酰膽堿受體，這種受體先發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，其命名是由于煙堿也能與之結(jié)合的緣故。許多生物毒性物質(zhì)可特異性地阻斷這一受體，如一種蛇毒就可以用來分離和純化。這樣，就知道構(gòu)成這種受體的蛋白質(zhì)是由5個亞單位圍繞一個中央孔洞所組成。每個亞單位都含有四個跨膜單位，組成離子通道部分，同時各自還有一個長的細(xì)胞外區(qū)域即同乙酰膽堿結(jié)合的基團(tuán)。針對谷氨酸遞質(zhì)的受體中，NMDA (N-甲基-D-天門冬氨酸）受體和AMPA (a-氨基-3^_經(jīng)基-5-甲基-4-isoxazole^_丙酸）/海人酸受體屬于配體門控離子通道。AMPA/海人酸受體在谷氨酸遞質(zhì)作用下引起最快速的興奮性突觸后電位。這種受體也由若干蛋白質(zhì)亞單位組成，這些亞單位所形成更多種類型的受體，而由亞單位所形成的中心孔洞可以允許Na+和K+離子通過。同樣，NMDA受體也是由多個選擇性離子通道亞單位所構(gòu)成，但其具有特別的性能，即這些通道除能允許單價離子（如Na+和K+)通過外還可以允許Ca²⁺離子進(jìn)入。因此，NMDA受體所產(chǎn)生的興奮性突觸后電位可以增加突觸后神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子濃度，也就是說，鈣離子濃度變化就在細(xì)胞內(nèi)起到了第二信使的作用。另外，NMDA受體僅在突觸后細(xì)胞去極化而消除細(xì)胞外鎂離子（Mg²⁺）的阻斷時才能允許離子通過，這一機(jī)制涉及到成年大腦對信息的儲存功能，目前對此巳有不少研究。

 

以GABA為遞質(zhì)的受體有兩類：其中一類屬配體門控離子通道，即GABAa受體。由于此類通道可以通過帶負(fù)電的氯離子，故其具有抑制功能。這類受體是臨床上多種藥物的作用部位。例如，安定和甲氨二氮罩這種精神安定藥物可以與GABAa受體的a和b亞單位相結(jié)合；而巴比妥一類的催眠藥則與其_r亞單位相結(jié)合。酒精也能作用在GABA受體上，可能因干擾了抑制性突觸傳遞而產(chǎn)生某種中毒后表現(xiàn)的行為。

 

某些5-羥色胺受體（如5-HT₃受體）和嘌呤能受體（如P_2x受體）也屬于配體門控離子通道。它們都是非選擇性離子通道，常能允許Ca²⁺進(jìn)入。

 

就代謝趨向型受體而論，目前巳鑒定出超過100種不同的受體。這包括多種小分子遞質(zhì)受體，如谷胺酸的mGluRl?6；腎上腺素和去甲基腎上腺素的_{a1、a2、b1和b2；}匕和乙酰膽堿的ml?m5;多巴胺的D1^D5；GABA的GABAb以及所有神經(jīng)肽的受體。此類受體僅由一個蛋白分子構(gòu)成，但包含有7個跨膜單位，其中至少有4個在細(xì)胞外與遞質(zhì)相結(jié)合，兩個則與G蛋白結(jié)合。受到受體作用的G蛋白有三部分組成（a、b和r)，因此，也稱為三供體G蛋白，其中a亞單位可以與鳥嘌呤呤核苷酸（如GTP和GDP)相結(jié)合。當(dāng)a亞單位與GDP相結(jié)合時，a亞單位還能與b和r

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煙堿乙酰膽堿受體三維結(jié)構(gòu)模型模式圖

 

亞單位相結(jié)合而形成不活動的三倍體；當(dāng)^a亞單位與GTP相結(jié)合時，則該亞單位與b、r復(fù)合體相脫離，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)各種突觸后反應(yīng)。

 

在某些情況下，由受體激活的G蛋白亞單位，可直接作用在例子通道而引起突觸后電位，一些與乙釀膽堿結(jié)合的代謝趨向型受體。即屬此類。這種受體起動突觸后反應(yīng)一般需數(shù)十毫秒、數(shù)秒甚至數(shù)分鐘。而另G蛋白間接作用在離子通道上的受體則作用更慢。這種受體中，G蛋白要通過若干中間環(huán)節(jié)起作用，如腺苷酸環(huán)化酶和磷酸脂酶C；最近磷脂酶A₂也被看作是效應(yīng)器酶的一種。這些酶又開動細(xì)胞內(nèi)的第二信使，引起進(jìn)一步的生化反應(yīng)。其中，腺苷酸環(huán)化酶專門結(jié)合在刺激型G蛋白上，它催化普遍存在的第二信使物質(zhì)環(huán)鱗酸腺昔，cAMP可以直接作用于離子通道，但更多情況下是去激活蛋白激酶，如蛋白激酶A，它通過向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移磷酸根而使離子通道的蛋白磷酸化從而引起通道的開放或關(guān)閉，產(chǎn)生突觸后電位。磷脂酶C產(chǎn)生兩種第二信使：肌醇三磷酸（IP3)和二?；视停―AG)。IP3可以使細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca²⁺釋放而激活鉀和氯離子通道，而DAG激活蛋白激酶C而調(diào)節(jié)不同離子通道。磷酸脂酶A₂(phospholipase A₂) 則能引起細(xì)胞膜上的花生四烯酸的釋放，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)離子通道的活動。

 

上述這些受體引起的突觸后反應(yīng)一般在數(shù)毫秒到數(shù)分鐘（有時為數(shù)小時）后出現(xiàn)，但作用最慢的和持續(xù)性長的遞質(zhì)有時并不激起突觸后電位，它們通過改變基因的表達(dá)而間接地影響突觸后細(xì)胞的電活動，使之反應(yīng)加長?；虮磉_(dá)的改變可以由激活第二信使 并進(jìn)而導(dǎo)致調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白磷酸化而達(dá)到，這種蛋白如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (CREB)的磷酸化就能調(diào)節(jié)某種特定基因的轉(zhuǎn)錄。例如，重復(fù)刺激某些胺能神經(jīng)元可以增加去甲基腎上腺素合成的速率，這一效應(yīng)受突觸前能激活腺苷酸環(huán)化酶的代謝趨向型受體所調(diào)節(jié)。隨后，蛋白激酶A活性增加則引起細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（如CREB) 的磷酸化，從而決定其鄰近的基因是否得到轉(zhuǎn)錄。在某些情況下，CREB的磷酸化可導(dǎo)致酪胺酸羥化酶合成增加，即引起兒茶酚胺類遞質(zhì)合成增多；在其他細(xì)胞內(nèi)，這種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可以引起合成離子通道或其他調(diào)節(jié)通道的蛋白質(zhì)。

 

總而言之，神經(jīng)遞質(zhì)改變細(xì)胞電活動的途徑不僅是通過調(diào)節(jié)離子通道的狀態(tài)，也通過調(diào)節(jié)通道及其相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。這種改變首先在幾分鐘到幾小時內(nèi)出現(xiàn)，但可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至更長，這是神經(jīng)系統(tǒng)的長時程信息加工功能的物質(zhì)基礎(chǔ)。

 

 

 

 

 

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